Imunoterapia e câncer: o que são essas novas terapias?

Imagine você assistindo a um filme de guerra, em que, no decorrer da história, os adversários vão apresentando novas armas que surpreendem tanto pela novidade quanto pelo tipo de armamento. Sim, essa é a batalha entre o câncer e a ciência. Nessa batalha entram vários tratamentos, entre eles a imunoterapia, que usa medicamentos para estimular o sistema imunológico do paciente a reconhecer e destruir as células cancerosas de forma mais eficaz. 

Na década de 80, foi implementada a terapia com altas doses de interleucina 2, na qual pacientes tiveram melhora na regressão e, em alguns casos, houve até mesmo cura do câncer de rim, pulmões, melanona, etc. Entretanto, esse tratamento vinha a custa de muitos efeitos colaterais e taxa de resposta baixa, ou seja, em termos estatísticos apenas uma pequena porcentagem apresentava melhora e cura (menos de 10%). A interleucina 2 tem o papel de reforçar as defesas do sistema imune, promovendo um maior ataque ao tumor. O problema é que essa resposta não é celular específica e o organismo de alguns pacientes pode ter uma resposta imunomediada, o que significa que o próprio tecido é atacado, como fígado, rim, intestino, etc.

Nos anos 90, foi descoberto o primeiro inibidor de immune checkpoint, o CTLA-4 (proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos). Essa proteína tem a ação de desligar a atividade do linfócito T. Quando uma célula apresentadora de antígeno (como células dendríticas) que possui o ligante CD80 (B7.1) ou CD86 (B7.2), liga-se ao receptor CD28 a atividade do linfócito T é estimulada. No entanto, de dois a três dias depois, para normalizar a atividade do linfócito T, a proteína CTLA-4 é ativada e compete com o receptor CD28, já que a mesma tem alta afinidade com o ligante B7, diminuindo a ativação do linfócito T e ,consequentemente, a resposta imune. Devido a isso, foi criado o inibidor de CTLA-4, que aumenta a resposta imunitária e melhora o ataque ao sistema imune. O medicamento foi aprovado há seis pela FDA e é conhecido como Ipilimumab.

De uns anos para cá, em 2011, para ser mais preciso, foi descoberto e testado outro inibidor de immune checkpoint, o anti PD1 (proteína de morte celular programada 1). A função dele é um pouco mais específica, trazendo um alvo muito mais certeiro na terapia contra o câncer. A proteína localiza-se na superfície das células T e tem seus ligantes os PD-L1 e PD-L2, que ficam nas células tumorais, macrófagos e células dendríticas. Sua função é diminuir a atividade do linfócito T diretamente em contato com o tumor e também diminuir a atividade das células apresentadoras de antígenos. Os inibidores de PD-1 foram aprovados em 2014 pela FDA em melanoma metastático e são conhecidos como Nivolumab e Pembrolizumab. Ambos tiveram excelentes taxas de respostas, tanto em combinação com Ipilimumab e superior ao seu irmão quando administrados isoladamente apresentando menores efeitos colaterais. Entretanto, essa terapia funciona melhor quando o tumor apresenta essa proteína. Caso contrário, o tratamento é ineficaz.

Outra terapia recentemente aprovada pela FDA (2017) foi a terapia de células T adotivas, que envolve a infusão de células T específicas ativadas contra o tumor. Várias fontes e tipos de células T foram utilizadas para terapia adotiva, incluindo TILs (linfócitos infiltrantes de tumores), células T manipuladas que expressam um receptor de células T específicas de câncer (TCR) e células T manipuladas que expressam um receptor de antígeno quimérico (CAR). As mais recentes aprovadas foram as células T CAR, que são projetadas para expressar um receptor de antígeno quimérico, que combina a porção extracelular de um anticorpo com as capacidades de sinalização das células T específica de câncer, ampliando assim o espectro de reconhecimento do antígeno tumoral.

Entretanto, essa terapia foi aprovada para crianças com leucemia linfoblástica aguda, e ainda não se sabe como será a resposta para tumores sólidos e colorretal. Importante destacar que ela tem efeitos colaterais extremamente agressivos e com grandes chances de fatalidades, como a síndrome da liberação de citocinas ou tempestade de citocinas, nas quais inicia-se uma atividade inflamatória agressiva mediada por células T e B, macrófagos, natural killers, macrófagos, monócitos e uma avalanche de citocinas pro e anti inflamatória, que, quando acomete algum órgão, pode ser fatal.

O TIM-3 é mais uma terapia inibidora de immune chekpoint em estudo. Ela coopera com a via PD-1 para promover o desenvolvimento de um fenótipo disfuncional grave em células T CD8 + no câncer, diminuindo a produção de Interferão gama, interleucina 2 e fator de necrose tumoral e também a atividade imunitária contra o câncer, aparentemente de forma sinérgica com o PD-1. 

Bom, a ciência tem muito o que descobrir, mas os avanços nas últimas décadas são extremamente promissores e a eficácia do tratamento contra o câncer está cada vez mais refinada, com perspectivas excelentes de melhora e até mesmo cura em casos específicos. Contudo, o grande empecilho de terapias como as citadas acima ainda são os preços – muitas passam de 100 mil reais. Precisamos acreditar e ampliar cada vez mais essas pesquisas para que os custos sejam barateados e, logo, os pacientes que necessitam do tratamento tenham acesso de forma gratuita.

Por nutricionista Michael Alexandre

Referências:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0093775414001973

https://www.cancer.gov/research/areas/treatment/immunotherapy-using-immune-system

http://journals.lww.com/amjclinicaloncology/Fulltext/2016/02000/CTLA_4_and_PD_1_Pathways__Similarities,.17.aspx

http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/2/5/393.long

http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v13/n4/full/nrclinonc.2016.40.html

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1414428#t=article

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells

Leia também aqui no blog Fibras musculares tipo 2B não existem em humanos.